MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS E O HTLV - PARTE V

Anais Brasileiros de Dermatologia – PARTE V

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.83 no.5 Rio de Janeiro Sept./Oct. 2008

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

 

Dermatoses e leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL)

A ATL é forma grave de leucemia/linfoma relacionada ao HTLV-1, tem prognóstico reservado e não responde bem aos tratamentos quimioterápicos convencionais. ³³ Em sua gênese a proteína Tax tem papel determinante.⁷ A estrutura genômica do HTLV-1 tem região denominada pX, que faz a codificação para proteínas essenciais (Tax e Rex) e acessórias (p12, p13, p30), participantes da regulação da replicação viral e proliferação de células infectadas.^{7, 34} A proteína Tax é conhecida por seu efeito marcante na proliferação celular, através da ativação de fatores da transcrição celular, como NFkB, AP-1, CREB e SRF, e ainda por sua capacidade de inibir a atividade funcional de fatores supressores de tumores como o p53, Rb e hDLG.³⁴ Sua ligação direta com as quinases ciclino-dependentes e MAD1 leva à instabilidade cromossômica e desregulação do ciclo celular. Como resultado inibe a apoptose e leva à proliferação celular que resulta na transformação maligna das células.^{7, 34}

As manifestações cutâneas na ATL devem ser diferenciadas de várias dermatoses, de acordo com os tipos de lesões elementares predominantes. O diagnóstico diferencial com a micose fungóide (MF) e outros linfomas cutâneos (LC) sempre deve ser feito, e os critérios para isso são bem definidos.³⁵ Entretanto, existem controvérsias sobre a relação dessas entidades.³⁶ Embora vários estudos tenham demonstrado positividade para Tax, tanto em pacientes com LC como em familiares, outros autores não reproduzem resultados semelhantes, incluindo estudos de vários tipos de LC.^36-43 Recentemente, soropositividade para anticorpos contra gag e env do HTLV-1 foi descrita em 52% de um grupo de pacientes estudados, com diagnóstico de MF.³⁶ Entretanto, o material genético do vírus foi encontrado na pele de apenas dois pacientes. Diferenças nos testes diagnósticos e baixo número de cópias são aventados como possíveis explicações.³⁶

O país com maior número de casos conhecidos de ATL é o Japão, embora essa leucemia tenha sido descrita nas demais áreas endêmicas para o HTLV-1.⁶ Sua real incidência é desconhecida no Brasil⁴⁴ e possivelmente em outras regiões, devido a fatores tais como seu curso rápido, dificuldade para diferenciá-la de outras doenças, desconhecimento por parte dos profissionais da saúde e carência de recursos para utilização de técnicas necessárias para seu diagnóstico correto em regiões menos desenvolvidas.⁶

No Brasil, ATL é freqüentemente diagnosticada entre as doenças linfoproliferativas em vários estados brasileiros.^45,46 Trata-se de linfoma de células T periféricas, e a pele é freqüentemente comprometida.⁴⁷ Embora não seja obrigatório, o comprometimento da pele ocorre em percentuais variáveis segundo o tipo de manifestação da ATL.⁴⁸ O comprometimento cutâneo ocorre entre 43 e 72%,⁴⁷ tendo variado de 30 a 73% em série brasileira.⁴⁸

Estima-se que, dos infectados pelo HTLV-1, apenas de um a 5% desenvolvem ATL. O tipo de doença associada ao HTLV-1 possivelmente depende de fatores genéticos do hospedeiro, incluindo os haplótipos do HLA que determinariam a suscetibilidade à infecção, a diferença das respostas específicas da células T e a carga proviral, e de fatores ambientais (modo de transmissão, dose do inóculo viral, idade, outras infecções).^{6, 34, 49} Admite-se que a transmissão vertical, principalmente pelo aleitamento materno, esteja relacionada ao risco futuro para desenvolvimento da ATL.⁶ Estudo brasileiro mostrou também a importância do aleitamento por amas-de-leite na transmissão do HTLV-1 e no desenvolvimento de ATL em agrupamentos familiares de pacientes diagnosticados com ATL.⁴⁶ Casos de ATL pós-tranfusionais são raros.³³ Trata-se de doença que ocorre na idade adulta, embora existam casos descritos na infância e adolescência. ^{26, 31, 50} Admite-se que a infecção crônica e recorrente por Strongyloides stercoralis observada em muitos indivíduos infectados pelo HTLV-1 poderia levar à expansão clonal de linfócitos e ao aparecimento da ATL.⁵¹ Em crianças com diagnóstico de DI, a estrongiloidíase associada e a própria DI poderiam ser fatores relacionados ao aparecimento da ATL.^{25, 26} Em adultos a história de eczema crônico na infância foi descrita⁵² assim como quadro clínico indistinguível da DI em paciente com a forma indolente da ATL.²¹ A idade média da manifestação da doença no Brasil e Jamaica é cerca de 10 anos, inferior àquela observada no Japão, que se situa ao redor dos 60 anos.^{26, 33, 44} Diferenças na apresentação clínica também são descritas, e as razões para tal são desconhecidas, admitindo-se que fatores ligados à patogênese possam estar implicados.^{6, 33}

As células da ATL expressam fenótipo T CD3+ CD4+ e CD8-, são CD25 positivas e induzem imunossupressão, características de células T reguladoras (Treg). Expressam vários genes de células Treg entre os quais o FoxP3 em mais de 50% dos pacientes com ATL.^{34, 47} A expressão de receptores para quimiocinas e moléculas de adesão mostra diferenças nas lesões cutâneas e nos infiltrados de células tumorais em órgãos linfóides, sugerindo que a expressão dessas moléculas tenha papel fundamental na definição do órgão-alvo em cada tipo de ATL.³⁴

As manifestações cutâneas podem ser decorrentes da infiltração cutânea pela neoplasia ou de alterações inflamatórias reativas à ATL. Como se observa em outras doenças linfoproliferativas, na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana adquirida ou mesmo na hanseníase virchowiana, o prurido, a xerose e a ictiose adquirida podem ser sinais ou sintomas prodrômicos e nesse contexto devem ser valorizados.^{17, 19, 35} Dermatoses relacionadas à imunossupressão, tais como a escabiose crostosa, herpes-zóster disseminado e infecções fúngicas atípicas, são descritas.^{17, 53, 54}

Os critérios para o diagnóstico da ATL podem assim ser sumarizados: presença de anticorpos anti- HTLV-1, prova da integração monoclonal de segmento proviral do HTLV-1 em células tumorais, prova histológica ou citológica da presença de células malignas linfóides com antígenos de superfície da linhagem T (CD2, CD3 CD4+) e CD25+, presença de linfócitos anormais no sangue periférico (células com núcleos convolutos ou flower cells – exceção para o subtipo linfoma – e linfócitos pequenos com núcleos lobulados). ³³ Outras manifestações clínicas e laboratoriais, como as lesões de pele e hipercalcemia, são pontuadas em critérios de probabilidade do diagnóstico.⁵⁵ O espectro da ATL engloba os tipos agudo, linfoma, crônico, smouldering (indolente). A forma aguda predomina, enquanto as formas crônicas e cutâneas primárias seriam mais observadas no Japão em função do seu reconhecimento e diagnóstico mais precoces.⁶

O quadro clínico é polimorfo, e, diferente dos outros linfomas de células T não relacionados ao HTLV-1 que podem comprometer unicamente a pele, na ATL as lesões cutâneas são freqüentemente associadas ao comprometimento de órgãos internos,⁴⁸ exceção para a forma cutânea primária associada ao HTLV-1.⁴⁷

Na forma subaguda, indolente ou pré-leucêmica (smouldering) as lesões de pele geralmente constituem a primeira manifestação clínica, e podem preceder por meses ou anos a fase leucêmica aguda. As lesões podem assemelhar-se àquelas observadas na MF⁵⁶ e em outras formas da ATL, mas freqüentemente são inespecíficas e respondem ao corticóide tópico.⁴⁸ No Brasil, lesões cutâneas foram encontradas em 67% dos casos; ⁴⁸ na forma aguda, foram descritas em 60% dos casos,⁴⁸ com predominância de lesões papulosas e nodulares.¹⁷ A forma crônica foi a que teve maior percentual de casos com lesões de pele (73%) na casuística brasileira.⁴⁸ O quadro clínico é arrastado, tem semelhança com a MF, e nele podem ser observadas placas eritêmato-edematosas e eritrodermia.^{17, 56}

A forma caracterizada como linfoma foi a que teve menor percentual de comprometimento cutâneo (30%);⁴⁸ entretanto, é a que tem manifestações mais exuberantes, com lesões extensas do tipo placas que tendem a se infiltrar formando nódulos e tumorações, além da presença de eritrodermia.¹⁷ Lesões purpúricas cujo mecanismo é desconhecido, mas não relacionadas à trombocitopenia, já foram descritas em oito pacientes no Japão.⁵⁷ Em um caso relatado, os autores admitem que as lesões sejam específicas da ATL.⁵⁷

A morfologia da lesão cutânea na ATL pode guardar relação com o aspecto da histologia e também com o prognóstico.⁴⁷ Yamaguchi e colaboradores⁵⁸ encontraram tempo médio de sobrevida de nove meses para pacientes com lesões nodulares, 11 meses para aqueles com pápulas e 32 meses para os que tinham eritema. O exame histopatológico da pele dos pacientes com ATL pode ser indistinguível da MF, mostrando densos infiltrados de células pleomórficas (linfócitos atípicos), que ocupam a derme e podem chegar ao subcutâneo. O infiltrado, que pode ser superficial ou mais difuso, consiste de células T de tamanho médio ou grande, exibindo núcleos pleomórficos ou polilobulados com epidermotropismo marcante. Na forma indolente observa-se infiltrado dérmico esparso com células mostrando poucas atipias.⁵⁶ O padrão de linfoma de célula T periférica predomina, mas não é exclusivo, sendo descritos outros padrões.⁵⁹

O prognóstico depende da variante clínica da ATL. Nas formas agudas e linfomatosas a sobrevida média varia de duas semanas a mais de um ano. Nas formas crônicas e indolentes o curso é mais protraído, sendo a sobrevida mais longa. No entanto, pode ocorrer a transformação para a forma aguda, com curso agressivo. Causas de óbito na ATL incluem as infecções como pneumonia por Pneumocystis jirovecii, herpes-zóster disseminado, meningite criptocócica, além de hipercalcemia e coagulação intravascular disseminada. <sup>33,5

Contato: Carlos Soares 51 999.76.2483 - Email: htlv.pet.rs@gmail.com - www.vitamore.com.br</sup>